На початку своєї кінокар’єри зіграв кілька невеликих ролей у маловідомих фільмах. Звернув на себе увагу кінокритиків, зігравши в картині «Пролітаючи над гніздом зозулі» (1975) Мілоша Формана. Пропозицій стало трохи більше, але переважну частину з них становили епізодичні ролі. Зіграв одну з головних ролей — диспетчера служби таксі Луї Де Пальму — в телесеріалі «Таксі» (1978–1983), за яку здобув премії «Золотий глобус» і «Еммі». Справжній успіх приходить до актора після ролі у фільмі «Роман із каменем» (1984) Роберта Земекіса. Також знявся в продовженні — «Перлина Нілу» (1985). Одним із найвідоміших комедійних акторів Голлівуду стає після ролі у фільмі «Безжальні люди» (1986).
Режисерський дебют Де Віто відбувся в комедії «Скинь маму з поїзда» (1987). Наступного року виходить фільм «Близнюки» (1988), де він грає разом з Арнольдом Шварценеґґером. Став режисером і виконав роль у чорній комедії «Війна подружжя Роуз» (1989). У фільмі «Бетмен повертається» (1992) Де Віто зіграв лиходія Пінгвіна. Успішними виявляються його другорядні ролі в таких фільмах, як «Знайти коротуна» (1995), «Благодійник» (1997) і «Таємниці Лос-Анджелеса» (1997). У 1999 році знімається в картині Мілоша Формана «Людина на Місяці». У 2003 році на екрани виходить чергова спільна робота із Тімом Бертоном — стрічка «Велика риба», де актор зіграв перевертня.
Серіал
